机体的免疫系统对于保护其免受各种病原体和其他外部伤害至关重要。免疫系统通过先天和适应性免疫系统的细胞与介质之间复杂的相互作用进行严格调节和维持。免疫介导的疾病源于先天或获得性免疫系统或两者的失调。免疫失调的复杂性尚未完全了解，但可能是多因素的，包括固有的遗传因素和环境触发因素（即感染性病原体、药物、疫苗或肿瘤形成）。在一些患者中，免疫系统可能被适当或不适当地触发，导致淋巴细胞功能障碍。不适当刺激的免疫系统产生明显的局部或全身炎症反应，导致组织破坏和临床疾病。在犬和猫中，一些较常见的免疫介导的全身性炎症疾病有蛋白质丢失性肠病(PLE)/炎性肠病(IBD)、免疫介导的溶血性贫血(IMHA)、前体导向的免疫介导的贫血(PIMA)、免疫介导的血小板减少症(IMT)和免疫介导的多关节炎(IMPA)。尽管这组疾病的致病机制或触发因素各不相同，但免疫功能障碍是组织损伤的核心，也是使用免疫调节或免疫抑制疗法的原因。治疗的目的是通过抑制炎症和调节淋巴细胞功能来诱导疾病缓解，同时最大限度地减少药物的不良反应。本文侧重于常见的免疫抑制药物在犬猫的使用，汇集了最新或新兴的药物信息，以及它可能如何影响我们的临床处方。这些免疫抑制药物在犬和猫身上的大部分应用，是从它们在具有类似免疫介导疾病或器官移植受体的人身上的应用推断出来的。然而，新的信息不断涌现，让我们进一步的理解和优化这些免疫抑制药物在犬和猫的使用。
一线免疫抑制剂糖皮质激素
犬和猫的临床应用：糖皮质激素仍然是犬和猫的炎症和免疫介导疾病的一线治疗的主要手段，尽管它们在临床上有很多限制的副作用。糖皮质激素的优势在于其对先天免疫和获得性免疫的全身性影响以及相对快速的起效，从而维持其在炎症/免疫介导的疾病的急性管理中的作用。糖皮质激素用于治疗多种犬和猫免疫介导的疾病，包括免疫介导的贫血、免疫介导的血小板减少症、免疫介导的多关节炎和炎性肠病。
尽管糖皮质激素治疗的免疫介导疾病多种多样，但治疗目标相似。在急性疾病期间，使用免疫抑制剂量以达到临床缓解，然后将糖皮质激素的剂量缓慢减至最低剂量，以控制炎症或免疫介导的疾病。根据具体情况，糖皮质激素可与其他免疫抑制剂联合使用，以治疗犬和猫的炎症或免疫介导疾病，尤其是对单独使用糖皮质激素无反应或出现严重危及生命的患者。
主要作用机制：糖皮质激素通过与胞浆内糖皮质激素受体结合而影响大多数细胞。一旦糖皮质激素受体复合物转移到细胞核，它就会与影响基因转录的DNA糖皮质激素反应元件结合。糖皮质激素的细胞效应被认为是剂量依赖性的。在抗炎剂量下，糖皮质激素抑制磷脂酶A2和促炎细胞分裂素的释放，并稳定粒细胞细胞膜。在免疫抑制剂量下，糖皮质激素通过下调Fc 受体的表达，降低抗体致敏细胞的反应性和减少抗原处理来靶向巨噬细胞的功能。糖皮质激素抑制T细胞功能，诱导T细胞凋亡，长期使用可抑制某些患者的B细胞抗体产生。
药代动力学（PKs）/药效学（PDs）：现有的糖皮质激素的效力、给药途径和作用时间各不相同。兽药中最常用的中效作用全身糖皮质激素为泼尼松/泼尼松龙（表1）。泼尼松是一种前体药物，可代谢为活性形式泼尼松龙。与泼尼松龙相比，猫口服泼尼松龙后血浆浓度更高（AUC高4-5倍），这表明猫对泼尼松龙的吸收更低和/或泼尼松龙向泼尼松龙的转化减少。
对于特定的病患，糖皮质激素的替代形式可能是首选。对于严重吸收不良的患者，注射用地塞米松磷酸钠可提高生物利用度和临床疗效。此外，地塞米松缺乏减少钠和水潴留的盐皮质激素活性，这在治疗潜在心血管疾病或与液体潴留相关的疾病（如低蛋白血症、门脉高压）患者时可能具有临床意义。地塞米松的药效是泼尼松龙的4到10倍；因此，在开地塞米松处方时，必须减少剂量。
在一些患者中，局部使用糖皮质激素可能是有利的。布地奈德是一种口服、局部活性、高效能的糖皮质激素，旨在利用小肠近端和远端之间的PH值差异，将布地奈德的作用靶向远端肠道。在肠细胞水平上，布地奈德被门静脉系统吸收并输送至肝脏。大约80%到90%的被吸收的布地奈德进行首过代谢，使其系统生物利用度降至最低。犬在服用3 mg/㎡的布地奈德30天后，对ACTH刺激试验的反应减弱，证明出现了一些全身吸收。
布地奈德用于治疗人群中的克罗恩病(Crohn’s disease)和犬的炎症性肠病(IBD)。在患有炎症性肠病的犬中，在患有炎性肠病的犬中，一项双盲，随机试验比较了泼尼松与丁地松的糖皮质激素诱导治疗。在研究的6周内，疾病缓解率（定义为基线犬IBD活动指数降低75%以上）或两种糖皮质激素治疗之间的副作用没有显著差异。
在患有炎症性呼吸道疾病的犬和猫中，局部吸入流感替卡松可以控制糖皮质激素反应性气道炎患者的临床症状，从而最大限度地减少糖皮质激素治疗的不良全身副作用。
副作用/药物相互作用：糖皮质激素受体的广泛细胞/组织分布使显著的全身效应不可避免。不良反应包括医源性肾上腺皮质功能亢进、肾上腺抑制、胃肠道（GI）溃疡、胰岛素抵抗和继发性糖尿病、肌肉麻痹、伤口愈合延迟、机会性感染和行为改变。肾上腺皮质功能亢进症的临床症状在犬身上更常见，包括多饮、多尿、多食、体重增加和喘息加剧。此外，因犬有类固醇诱导同功酶，一些犬会出现血清碱性磷酸酶活性升高。在猫中，糖尿病的发展可能与糖皮质激素治疗有关，尤其是长期使用长效糖皮质激素制剂。
糖皮质激素与非甾体抗炎药 (NSAIDS)联合应用是禁忌的，因为会明显的胃肠道溃疡或穿孔的风险。然而，单独使用类固醇治疗也会导致胃肠溃疡，特别是在高剂量治疗或长时间治疗的犬。有些犬出现与胃肠道失血或贫血相关的临床症状，需要积极降低糖皮质激素剂量。在健康犬中使用糖皮质激素泼尼松(2mg/kg/d)治疗28天，通过内镜可在治疗14天后发现胃溃疡的证据。有趣的是，在糖皮质激素治疗的28天内，没有犬出现与胃溃疡有关的临床体征或生化变化。然而，这项研究的结果强调糖皮质激素相关的胃溃疡可能发生在治疗后14天，并且很可能在血液检查和临床监测的基础上未被发现。此外，它强调了在类固醇治疗过程中监管和临床警惕性的重要性。在开类固醇处方时，尤其是高剂量时，对于病情稳定的患者，考虑在最初的7到14天内适度（25%）减少糖皮质激素剂量，然后根据患者潜在免疫介导疾病的临床状态缓慢减少糖皮质激素剂量。
类固醇副作用是常见的，最好通过在糖皮质激素治疗计划中保持警惕和密切监测来避免。在糖皮质激素副作用严重或危及生命的患者中，或在7-14天内对类固醇没有任何临床显著反应的患者中，需要考虑替代免疫抑制药物；持续的高剂量和长时间的类固醇不太可能取得良好的临床结果。
临床护理要点
- 糖皮质激素：由于犬有胃肠道出血的风险，明智的使用，包括密切监测副作用（表1），对于优化临床使用是必要的，尤其是高剂量或长期治疗。糖皮质激素相关性胃溃疡最早可在治疗14天后发生，临床上可能未被发现。与非甾体抗炎药同时使用是禁忌的。
二线免疫抑制剂环孢素
在犬和猫的临床应用：最初在人类和兽医学中使用环孢霉素是用于移植受者的治疗，但是环孢霉素继续扩大到包括治疗炎症和免疫介导的疾病。特别是在兽医学上，环孢素被是肛门周围瘘，干燥性角膜结膜炎（KCS或干眼症），和一些特应性皮炎患者的一线治疗。
环孢素在治疗其他炎症或免疫介导疾病中的应用仍然主要作为二线免疫抑制药物。例如用于治疗猫和犬IBD，免疫介导贫血,IMT,和IMPA。
主要作用机制: 环孢菌素与胞浆亲环素、亲动蛋白或高度保守的蛋白质结合，在T 淋巴细胞高浓度表达蛋白折叠酶。环孢菌素-亲环素复合物结合并阻断钙调磷酸酶的功能，钙调磷酸酶是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，在T细胞受体激活后，细胞内钙浓度增加而被激活。钙调神经磷酸酶的作用是使活化T细胞的核因子(NFAT)去磷酸化，使其转位到细胞核内，结合核转录因子AP-1,诱导T细胞活化基因的转录，环孢素-亲环素复合物阻止NFAT去磷酸化，降低IL-2等细胞因子的表达，阻止T细胞进一步活化。IL-2浓度降低抑制 T和 B 淋巴细胞的克隆性增殖。环孢素还减少IL-3、IL-4、组织坏死因子α(TNF-a)和干扰素γ(INF-g)的产生，改变颗粒细胞、巨噬细胞、NK细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的功能。在小动兽医研究中，环孢素在体外和体内都被报道可以减少犬和猫淋巴细胞中细胞因子的产生。
药代动力学/药效学: 药代动力学（PKs）/药效学（PDs）：患者对环孢素的临床反应可能很难预测，因为药物暴露在患者之间和患者内部的可变性。影响环孢素PKs的患者因素包括胃内容物（有无食物）、内在肝功能和同时服用药物。
尽管微乳制剂改善了环孢素的肠道吸收，但口服环孢素的吸收仍然存在差异。兽医批准的优化口服吸收环孢素微乳，建议是空腹给药。标准建议是饭前2小时或饭后2小时服用环孢素胶囊。
治疗性药物监测（TDM）可以指导环孢素在某些临床患者中的治疗应用。例如，出现意外副作用或对环孢素缺乏临床反应的患者可能受益于TDM。可用于量化环孢菌素浓度的分析方法各不相同，并且取决于分析的隔间（血浆与全血）和使用的分析方法（免疫分析与高效液相色谱法（HPLC））。对于PK评估，通过HPLC测定的全血环孢菌素浓度是推荐的取样隔间和首选量化方法。TDM所需的其他重要信息包括患者的临床病史、同期用药和采血时间。给药后2小时的环孢素浓度代表环孢素峰值浓度。下一剂量前的环孢素浓度代表环孢素谷浓度。峰值浓度可能更能代表治疗效果，而谷浓度可能有助于评估过量全血浓度或毒性。
在兽医学中，有效治疗免疫介导疾病所需的环孢菌素靶向血药浓度没有移植医学中明确。例如，从移植药物的全血环孢素水平（400至600纳克/毫升）和峰值浓度（800至1400纳克/毫升）推断，在兽医医学中，推荐将其作为疗效和安全性的治疗目标。有趣的是，环孢素治疗人类免疫介导的细胞减少症的一个建议治疗目标是全血谷值环孢素浓度在150到250 ng/mL之间，最多持续3到4个月，然后以最小剂量进行维持治疗以维持缓解。
环孢素治疗犬和猫免疫介导疾病的临床治疗资料有限。在一项对纯红细胞再生障碍猫的回顾性研究中，环孢素联合糖皮质激素可得到临床改善。5只猫的环孢素谷浓度为96-368纳克/毫升（中位数218）。其他建议IBD的环孢素谷浓度为250纳克/毫升，肛瘘的谷浓度为100-600纳克/毫升。然而，谷浓度不能可靠地预测临床反应。
最近的工作研究了监测患者对环孢素的免疫反应，通过与同物种的正常个体相比较，评估IL-2的表达来确定T细胞抑制率。现有的PD检测报告淋巴细胞抑制从低到显著的范围，提供了环孢素对患者免疫系统影响的PD测量。目前，PD监测仅限于人和犬，还没有在猫身上使用。
临床应用环孢素PD 检测是与其他患者信息和环孢素全血浓度合作进行的，以帮助临床医生在剪裁环孢素治疗。理想情况下，目标是使用环孢素来控制病患潜在的免疫介导疾病，同时尽量减少毒性和副作用。例如，一只患有IMHA 的犬，如果对环孢霉素缺乏临床反应，同时环孢霉素血药浓度低和淋巴细胞低抑制，可能会从环孢霉素剂量增加中受益。或者，具有稳定的IMHA 和明显的淋巴细胞抑制或高环孢素浓度的犬可能从环孢菌素剂量减少中获益。
TDM提供了一种综合患者临床反应与全血环孢素浓度和相关淋巴细胞反应的方法。TDM在环孢素浓度达到稳定状态（约5至7天）后进行修正，这是根据环孢素在犬体内的可变半衰期进行的估计。在犬中，建议同时评估全血环孢素峰值浓度（给药后2小时）和环孢素PD试验。然而，研究继续探索与环孢菌素临床反应平行的其他免疫抑制标志物，包括使用药物暴露，T细胞细胞因子表达和淋巴细胞特异性增殖。
副作用/药物相互作用：历史上，环孢素的使用集中在其糖皮质激素的“保留效应”，相对快速发挥的免疫抑制，且潜在全身不利影响较少。口服环孢霉素后轻度胃肠不适是最常见的副作用。与环孢素相关的胃肠道症状可以在一些犬和猫身上得到控制，可能不需要停药。胃肠道反应可能是短暂的或对剂量减少有反应。其他控制环孢素肠胃不适的方法包括同时使用甲氧氯普胺或马罗匹坦或以冷冻胶囊形式给予环孢素。
严重的全身性环孢素副作用包括牙龈增生、机会性感染、肝毒性、过敏反应、血栓栓塞并发症和淋巴增生障碍。部分患者牙龈增生需要停用环孢素。然而，在小规模的报道中，阿奇霉素治疗改善了6只长期使用环孢素治疗特应性(n=5)或肛门周围瘘(n=1)的犬的牙龈增生。一些报道的与环孢菌素应用相关的机会性感染包括细菌感染（肾盂肾炎、肺炎、脓皮病、脓积脓、心包炎和脓性关节炎）、真菌感染（尤其是在糖皮质激素共同治疗时）和原生动物感染（弓形虫病、新孢子虫病）。
环孢菌素是细胞色素P450酶CYP3A的底物。当抑制或诱导CYP3A的药物与环孢菌素同时给药时，可能导致药物-药物相互作用。环孢素也是药物转运体P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白也会影响其代谢，并导致潜在的药物相互作用或意外的不良反应。例如，在MDR-1突变杂合子的犬身上发生了高于预期的环孢霉素诱导的免疫抑制，这一病例报告强调了TDM在使用环孢霉素治疗的患者中定制治疗的作用。在犬中报道的其他临床相关药物相互作用，环孢菌素与唑类抗真菌药、克拉霉素、和柚子汁共同给药后，可引起环孢素代谢减少和环孢素血水平增加。环孢素与酮康唑联合用药常用于治疗，以减少环孢素的剂量和费用，同时维持治疗性血水平。目前猜测这种药物相互作用的是通过抑制CYP3A 和/或p-糖蛋白外排。在猫中，环孢菌素与苯巴比妥(CYP3A和P-糖蛋白诱导剂) 联合给药时环孢菌素浓度降低。
临床护理
- 环孢菌素: 治疗药物监测可能有助于指导出现意外副作用或对环孢菌素缺乏临床反应的患者使用(表1)。建议在犬中同时评估全血环孢菌素浓度峰值(给药后2小时) 和环孢菌素PD试验。
硫唑嘌呤
犬的临床应用：人类，硫唑嘌呤用于治疗免疫介导的疾病和器官移植医学。在硫唑嘌呤用于治疗犬的免疫介导疾病，部分原因是它的糖皮质激素“保留效应”，在逐渐减少或停用糖皮质激素后，能够持续缓解疾病。它在治疗急性免疫介导疾病方面的有效性是有限的，因为它的疗有几天到几周的延迟。目前，评价硫唑嘌呤用于治疗犬免疫介导疾病的对照研究很少; 因此，硫唑嘌呤的使用依赖于已发表的回顾性研究和治疗指南中提供的共识建议，例如，在治疗IMHA。
主要作用机制:硫唑嘌呤是一种硫嘌呤，是6- 巯基嘌呤(6-MP)的前药。在肝脏和其他外周组织(例如红细胞)中，6-MP 通过黄嘌呤氧化酶氧化成非活性代谢物6-巯基酸，或者通过硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)甲基化成6-甲基巯基嘌呤(6-MMP)。6- 硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs)是通过次氧鸟氨酸磷酸核糖转移酶(HPRT)产生的，HPRT 是硫唑嘌呤治疗和细胞毒作用的活性代谢产物。6-TGNs 与内源性嘌呤竞争并入RNA 和DNA，产生无功能的DNA 和RNA，破坏有丝分裂。硫唑嘌呤靶向细胞介导的免疫，特别是淋巴细胞，由于其缺乏嘌呤生物合成的挽救途径。硫唑嘌呤通过抑制从头嘌呤合成，干扰淋巴细胞增殖，减少淋巴细胞数量，减少T细胞依赖性抗体合成。
药代动力学/药效学: 在人类中，TPMT 活性是可变的，并且与临床结果相关，包括治疗效果和毒性。由于遗传多态性，一些个体有升高或降低TMPT 活性。TMPT 活性降低与硫唑嘌呤诱导的骨髓抑制增加有关，这是由于HRPT 的底物可用性增加和细胞毒性6-TGNs 的产生。
犬的TPMT活性存在差异，有9倍的差异，如巨型雪纳瑞犬的TMPT活性较低，阿拉斯加雪橇犬的TMPT活性较高。与犬或人相比，猫的TMPT活性降低，这增加了它们的毒性风险，提示猫不能使用硫唑嘌呤。
副作用/药物相互作用:人和犬服用硫唑嘌呤和随后停药最常见的副作用包括胃肠道不适（呕吐和腹泻）、骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎。
骨髓抑制与人体内低TMPT 活性相关。与人类相比，犬似乎有类似的TMPT 活动。在人和犬中，硫唑嘌呤髓鞘抑制是一种延迟反应，在停药后是可逆的。犬在治疗的前3个月内出现剂量依赖性的中性粒细胞减少症和低血小板计数，这与人类骨髓抑制减少症的报告相似。据估计，犬中骨髓抑制的患病率为8% 至13% 。
在犬中，最近一项回顾性研究报告提出硫唑嘌呤肝毒性的预估发生率为15%。开始硫唑嘌呤治疗至肝毒性（定义为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高2倍）的中位时间为2周。有趣的是，尽管ALT升高，但无犬出现肝毒性临床体征或肝衰竭生化标志物改变。由于在开始硫唑嘌呤治疗前后存在肝炎和肝坏死的风险，建议进行肝酶监测。在人体中，肝毒性与红细胞6-MMP浓度升高相关。在大鼠中，与硫唑嘌呤给药相关的肝坏死导致氧化损伤、谷胱甘肽耗竭和丙氨酸转氨酶活性(ALT)显著升高。
别嘌呤醇，一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，导致6-TGNS浓度显著增加，增加硫唑嘌呤毒性（即骨髓抑制）的风险。有趣的是，在TPMT活性高且IBD对硫唑嘌呤治疗无反应的人群中，硫唑嘌呤和异嘌呤醇同时给药可增加6-TGN浓度，并诱导疾病缓解。
临床护理要点
- 硫唑嘌呤：不建议在猫身上使用。在一些犬中，硫唑嘌呤相关的骨髓抑制或肝毒性可能限制其临床使用；因此，建议进行监测（表1）。
苯丁酸氮芥
在犬和猫的临床应用：目前缺乏评估苯丁酸氮芥作为免疫抑制剂使用的前瞻性临床研究。大多数已发表的猫研究集中在使用苯丁酸氮芥作为化疗剂治疗淋巴瘤。
尽管缺乏数据，苯丁酸氮芥是猫的首选细胞毒性药物。作为猫的二线免疫抑制疗法，常用于治疗严重或对泼尼松龙治疗反应不佳的IBD。在最近的一个特发性IMT猫的报道中，苯丁酸氮芥作为二线药物在一只仅用泼尼松未能达到缓解的猫身上获得成功。
在犬，苯丁酸氮芥较不常用于治疗免疫介导的疾病。在一项回顾性研究中，比较泼尼松联合苯丁酸氮芥与泼尼松联合硫唑嘌呤对PLE犬的影响。与泼尼松/硫唑嘌呤相比，泼尼松/苯丁酸氮芥在实现疾病缓解方面更有效。病情改善的临床标志包括血清白蛋白浓度、体重增加和中位生存期。
主要作用机制：苯丁酸氮芥是一种氮芥衍生物和前药，在肝脏中转化为其活性代谢物苯乙酸。它是一种细胞周期非特异性、细胞毒性、能够交联DNA的烷基化剂。苯丁酸氮芥靶向B细胞，是一种可能需要2周才能达到疗效的慢作用免疫抑制剂。
药代动力学（PKs）/药效学（PDs）：关于猫体内苯丁酸氮芥的PKs或PDs的信息有限。来自其他物种的信息表明，氯苯丙胺是一种高度蛋白质结合的药物，可进行肝脏代谢。活性代谢物苯乙酸芥末在肝脏中进一步代谢为在尿液中排泄的非活性代谢物。
副作用/药物相互作用: 在猫中，苯丁酸氮芥的副作用比硫唑嘌呤少。细胞毒性、骨髓抑制和胃肠道毒性与苯丁酸氮芥的给药有关。骨髓抑制是轻微的，通常发生在治疗开始后7至14天。据报道，一只猫的神经毒性（即可逆性肌阵挛）与过量服用苯丁酸氮芥有关。在一个报道中，4只猫因基础原发性胃肠道疾病(IBD，n=2；小细胞淋巴瘤，n=2)而接受糖皮质激素和苯丁酸氮芥治疗，出现获得性范可尼综合征。
临床护理要点
- 苯丁酸氮芥：与犬相比，更常用与猫的免疫抑制药物（表1）。在猫，副作用有骨髓抑制，可逆性肌阵挛和获得性范可尼综合征。
霉酚酸酯
在犬和猫的临床应用：霉酚酸酯在兽医治疗免疫介导的疾病中的应用持续增加。它最初在犬上的使用主要是从它作为免疫抑制剂在人体内用于防止移植患者的异体移植排斥反应和治疗免疫介导的疾病中推断出来的。随着文献数量的增加，霉酚酸酯作为免疫抑制剂在兽医学中的作用继续扩大，最初是单病例报告或少量病例报告，但最近发表了多个回顾性研究，描述其在犬和猫中的应用。据报道，仅用霉酚酸酯或与其他免疫抑制剂联合治疗的犬疾病包括免疫介导的贫血、IMT、IMPA、重症肌无力、脑膜脑脊髓炎、免疫介导的肾小球肾炎、和免疫介导的皮肤病。
一项对IMT犬的回顾性研究评估了住院时间和存活时间(30天和60天)，发现糖皮质激素和环孢菌素或糖皮质激素和霉酚酸酯联合治疗的犬之间没有差异。有趣的是，用糖皮质激素和霉酚酸酯治疗的犬的副作用较少。另有文献报道糖皮质激素联合霉酚酸酯可有效治疗犬IMHA，与其他免疫抑制方案相比效果相似。
在免疫介导疾病的猫身上使用霉酚酸酯开始出现在文献中。猫的现有病例报告表明，霉酚酸酯与泼尼松龙联合使用可能有效且耐受性良好。例如，霉酚酸酯在2只患有难治性IMHA的猫和一只患有IMPA的猫中获得成功。
主要作用机制：霉酚酸酯是霉酚酸(MPA) 的前药，是inosine-5 ‘-单磷酸脱氢酶(IMPDH) 的强效、选择性、非竞争性、可逆抑制剂，特别是IMPDH的II型亚型。IMPDH催化鸟苷核苷酸从头生物合成的限速步骤，其将肌苷单磷酸转化为鸟苷单磷酸。IMPDH II型亚型比I型亚型（在许多细胞类型中表达）更容易受到MPA的影响，并且在活化的淋巴细胞中更丰富。此外，T和B淋巴细胞完全依赖于嘌呤合成、分化、增殖和免疫球蛋白产生的从头途径。霉酚酸酯作用和免疫抑制作用通过消耗鸟苷和脱氧鸟苷核苷酸实现对淋巴细胞是选择性的。
药代动力学（PKs）/药效学（PDs）：在健康的犬身上的研究表明，在犬身上，霉酚酸酯的PK 很可能与人类患者与患者之间的差异性相同。霉酚酸酯可作为霉酚酸酯(MMF)的即时释放制剂，也可作为肠衣霉酚酸(EC-MPS)的靶向小肠吸收制剂。在人，肠溶制剂可以减少MMF 相关的胃肠道不耐受。一种用于犬体内潜在发育的改良释放霉酚酸酯制剂显示出与健康比格犬体内立即释放MMF相似的淋巴细胞抑制作用。
霉酚酸酯的活性代谢物MPA经历肠肝再循环，促进药物-药物相互作用并改变药物暴露。MPA-7-O-葡萄糖醛酸代谢物在胆汁排泄后经胃肠道水解为MPA。MPA具有高度的蛋白质结合性(82%-97%)，可能影响低白蛋白患者可用的游离药物浓度。霉酚酸酯在犬和人的肝脏中对活性（MPA）和非活性代谢产物的代谢部分通过葡萄糖醛酸化发生。在健康的猫身上，最近的PK研究表明，猫可以将MMF生物转化为MPA。体外研究表明，猫体内霉酚酸酯对MPA的代谢可能是通过葡萄糖苷作用实现的。在健康猫中，MMF的血浆分布与其他物种的报道一样是可变的。
在人体内，移植受者或狼疮患者的MPA暴露目标包括30至60 mg h/L的曲线下面积（AUC 0-12h）。其他研究的目标血浆MPA浓度为1至5 mg/mL。据报道，在移植患者中，药物暴露有10倍的变化。可能影响药物暴露的因素包括潜在的肝肾功能、药物-药物相互作用和遗传因素。在人群中，PD监测侧重于IMPDH抑制；IMPDH催化活性与MPA浓度呈负相关。类似的方法对霉酚酸盐在犬和猫的TDM仅限于研究。然而，随着更多的经验和持续的研究，可以在犬和猫身上确定特定的PK和PD靶点，以帮助临床使用。
副作用/药物相互作用：据报道，霉酚酸酯治疗患者的副作用包括胃肠道紊乱、机会性感染、过敏反应、中性粒细胞减少症和淋巴瘤。胃肠道不适是最常报道的副作用，它是剂量依赖性的，并且随着剂量的减少或药物的停药而可逆。
有关霉酚酸酯在犬和猫中的副作用的信息有限。据报道，口服霉酚酸酯治疗的犬的主要副作用是腹泻，这可能会限制其在某些犬中的使用。在已发表的用霉酚酸酯治疗的犬的研究中，较低的霉酚酸酯剂量(平均15 mg/kg/d) 似乎具有更好的耐受性。据报道，在犬中使用肠胃外霉酚酸酯时会出现过敏反应。
在健康猫中，3/3只猫在15毫克/千克q8小时、2/3只猫在15毫克/千克q12小时和3只猫在10毫克/千克q12小时时均出现胃肠道副作用，而3只猫在10毫克/千克q12小时时无胃肠道副作用。1例病例报告描述了用霉酚酸进行IMHA治疗的猫发生肝毒性和胰腺炎。
在使用霉酚酸酯治疗的患者中报告的导致霉酚酸酯生物利用度降低的药物相互作用在兽医患者中也可能具有临床相关性。考虑霉酚酸酯对同时服用药物无反应的患者可能的药物-药物相互作用。霉酚酸酯与氟喹诺酮或甲硝唑同时给药可减少霉酚酸酯的肠-肝循环。如果不使用口服霉酚酸酯的肠溶制剂，质子泵抑制剂达到的较高胃pH可能会降低霉酚酸酯的溶出并减少药物暴露。
由于多药耐药蛋白2转运体（MRP-2）对葡萄糖醛酸代谢物的胆汁排泄减少，环孢素通过抑制霉酚酸酯的肠肝循环来减少霉酚酸酯的暴露。糖皮质激素诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酶系统增加霉酚酸酯的代谢。基于骨髓抑制风险增加，不推荐同时使用霉酚酸酯和硫唑嘌呤。
临床护理要点
- 霉酚酸酯: 在犬中增加的临床使用和在猫中的新兴用途(表1)。腹泻是临床上重要的副作用，似乎是剂量依赖性的。在犬和猫中将剂量限制在10 mg/kg q12小时似乎可降低霉酚酸酯相关的腹泻。
表1 犬和猫免疫介导性或炎症性疾病中常用免疫抑制疗法的作用机制、常用起始免疫抑制剂量和副作用/药物相互作用的比较
| 药物 | 作用机理 | 剂量 | 副作用/药物相互作用 |
| 糖皮质激素泼尼松泼尼松龙 | 通过胞内细胞质GC受体，结合DNA糖皮质激素反应元件影响基因转录 | 犬/猫：*免疫抑制：2毫克/千克/天；30公斤以上的狗，最大剂量为60毫克/天；抗炎：0.5至1毫克/千克/天；30公斤以上的狗，最大剂量为40毫克/天。 | 多饮、多尿、多食胃肠道溃疡糖尿病伤口愈合延迟行为改变 |
| 环孢素 | 钙调神经磷酸酶抑制剂 | 犬/猫：4-5 mg/kg PO q12小时 | 胃肠道不适，牙龈增生，肝毒性，机会性感染，过敏反应(IV)潜在的药物相互作用-酮康唑，克拉霉素，葡萄柚汁，苯巴比妥 |
| 硫唑嘌呤 | 硫嘌呤类似物–干扰DNA/RNA合成 | 犬：2毫克/千克PO q24小时7天，随后1毫克/千克PO q48小时 | 胃肠不适，骨髓抑制，肝坏死潜在的药物相互作用-别嘌呤醇 |
| 苯丁酸氮芥 | 烷化剂-细胞周期非特异性 | 猫IBD:2毫克/只猫q48-72小时或20毫克/平方米q14 天 119 | 胃肠不适，骨髓抑制 |
| 霉酚酸酯 | 嘌呤合成抑制剂 | 犬: 7.5-10 mg/kg PO q12 小时150 | 腹泻、体重减轻、过敏反应潜在药物相互作用-FQ、甲硝唑、PPIs、GC、环孢素 |
缩写：FQ，氟喹诺酮类;GC，糖皮质激素;PPIS，质子泵抑制剂。脚注: * 如果需要地塞米松磷酸钠而不是泼尼松/泼尼松龙，则根据患者计算的泼尼松/泼尼松龙剂量确定剂量; 将泼尼松mg剂量除以7以说明地塞米松的较高效力。例如，在用2 mg/kg/天(40 mg/天) 泼尼松治疗的20千克狗中，计算的每日地塞米松、磷酸钠剂量为5.7 mg。总结
随着新疗法的引入或从人类医学中的借鉴，犬和猫的免疫介导疾病的治疗仍在不断发展。糖皮质激素仍然是许多患有免疫介导或炎症性疾病的猫和狗的一线治疗药物。
由于患者对糖皮质激素缺乏反应、糖皮质激素相关的不可耐受副作用或由于患者的严重危及生命的临床表现，在疾病治疗早期可能引入二线治疗。在免疫介导疾病的犬和猫中，环孢素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤(犬)或苯丁酸氮芥合并到我们的治疗方案中，作为二线治疗的比例持续增加。但是，其使用依赖于临床医生和患者。表1总结了犬和猫中使用的这些常见免疫抑制药物。
对于难治性疾病或无法耐受与标准免疫抑制疗法相关的副作用的患者，新药不断涌现。由于我们采用新出现的免疫抑制疗法治疗兽医患者，我们对其治疗有效性和副作用可能性的了解仍然有限。最后，任何免疫抑制治疗方案的目标都是首先达到疾病缓解，同时尽量减少副作用，然后逐渐将药物逐渐减量至最低剂量，以维持疾病缓解，或在某些情况下成功停药。
要点
- 提供有关管理犬和猫的免疫介导疾病的一线 (糖皮质激素) 和二线(环孢菌素，硫唑嘌呤 (犬)，苯丁酸氮芥和霉酚酸酯) 免疫抑制药物的临床应用的最新信息。
- 重点介绍用于犬和猫的常见免疫抑制药物，包括其作用机制，药代动力学，药效学和可能影响其临床使用的副作用。
- 提醒注意新信息可能有助于临床医生使用这些免疫抑制药物。例如，大剂量糖皮质激素和胃肠道出血、环孢素和治疗药物监测，以及新兴霉酚酸酯在犬和猫的使用。
来源：VETLAND威狼兽医教育 杜宏超 博士 译
doi: 10.1016/j.cvsm.2022.01.009
糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥和霉酚酸酯在犬和猫的临床应用、药理学和副作用
